近日，北京大学跨学部生物医学工程系高卫平实验室与清华长庚医院神经外科主任王贵怀教授团队合作，在生物材料学国际顶级期刊《生物材料》（Biomaterials）上在线发表了题为“Spatiotemporal combination of thermosensitive polypeptide fused interferon and temozolomide for post-surgical glioblastoma immunochemotherapy”的研究论文，并申请了国家发明专利，发现温敏缓释长效干扰素-类弹性多肽融合蛋白与替莫唑胺的免疫化疗联合治疗有效抑制胶质母细胞瘤模型术后的早期复发（图1），北京大学跨学部生物医学工程系高卫平研究员为本文的通讯作者，清华长庚医院2017级神经外科学博士生梁平与导师王贵怀教授为第一作者。
图1. 免疫化疗联合作用机制示意图
胶质母细胞瘤（GBM）术后复发率极高，预后差。目前的综合治疗模式存在的缺陷：手术与放化疗之间存在数周时间的“治疗空白期”，期间残余肿瘤细胞已经快速增殖，因此，术后将抗肿瘤药物局部递送至GBM切除腔，能够早期抑制肿瘤复发，而且机体副作用反应小。近年来虽然肿瘤免疫进展迅速，然而由于GBM独特的免疫抑制微环境（淋巴浸润细胞缺乏，M2型小胶质/巨噬细胞占据主导），使得诸多临床试验（如CAR-T, PD1/PD-L1, 疫苗等）效果一般。因此，若能有效地逆转其肿瘤抑制微环境，理论上能够给GBM的免疫治疗带来突破。
图2. 各治疗组术后的肿瘤复发化学发光成像图
为了解决GBM临床治疗目前所面临的重大需求，北京大学跨学部生物医学工程系高卫平研究员和清华长庚医院神经外科王贵怀教授双方医工交叉，深入合作，利用基因工程技术将抗肿瘤免疫药物干扰素（IFN）与温敏性类弹性蛋白样多肽ELP(V)融合，形成长效缓释制剂IFN-ELP(V)。将其注入GBM小鼠原位模型的切除腔后，IFN-ELP(V)在脑内凝聚，黏附于瘤腔，并显示出零级释放动力学，从而显著改善了药代动力学和生物分布，同时通过原位刺激抗肿瘤免疫反应早期抑制了肿瘤复发。而IFN-ELP(V)与术后替莫唑胺（TMZ）的联合能更有效地抑制术后GBM的复发，并且提高了GBM动物模型的生存预后（肿瘤完全消除率达60%）（图2）。免疫检测显示了免疫微环境的改变（如小胶质/巨噬细胞由抑炎的M2型向促炎的M1型转变）。同时，该组合在体内也显示了良好的生物安全性。由于IFN和替莫唑胺（TMZ）已被美国FDA批准用于癌症治疗，而ELP(V)是一种具有生物相容性和可生物降解的生物聚合物，因此，该研究为GBM的治疗提供了一种生物安全、有效的治疗新策略。
高卫平实验室于2015年在国际知名期刊《先进材料》（Advanced Materials）上在线发表了题为Enhancing pharmacokinetics， tumor accumulation， and antitumor efficacy by elastin-like polypeptide fusion of interferon alpha的学术论文，在国际上率先提出了一种新型、通用、简单、高效的类弹性蛋白多肽融合方法（elastin-like polypeptide fusion， ELPfusion）用于精准设计蛋白质-高分子偶联物，通过该法所制备的干扰素a-ELP融合蛋白（IFN-ELP）具有产率高、成本低、生物活性保持好等优势。2018年在期刊《生物材料科学》（Biomaterials Science）在线发表题为“ One-month zero-order sustained release and tumor eradication after a single subcutaneous injection of interferon alpha fused with a body-temperature-responsive polypeptide”的论文，报道了温度响应性的干扰素（IFNα）-类弹性蛋白多肽（ELP(V)）偶联物，实现了为期一个月的超长药物缓释，显著提高了IFNα抗肿瘤功效。在此基础上，本研究首次与医院临床科室合作，立足于临床需求，将科学研究与临床问题相结合，为ELP融合蛋白药物在临床上的应用与转化奠定了基础。相关研究工作得到国家自然科学基金重点项目的资助。
高卫平实验室的主要研究方向是生物材料与生物偶联物。作为第一或通讯作者在PNAS、JACS、Angew. Chem.、Adv. Mater.、Nano Lett.、Biomaterials等国际知名期刊上发表论文30余篇，多项研究成果被Nature、Genetic Engineering & Biotechnology News、SciBX、Sci. China Mater.等期刊专题报道。申请国内外发明专利12项，已完成一项美国专利和一项国际专利向企业(Gateway Biotech, Inc)转化，并获得一项天使基金的资助。获拜耳研究员奖1次、杨森研究员奖1次、清华大学优秀博士学位论文指导教师奖2次。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120447