白蛋白结合域融合型首尾大环化干扰素α改善了其稳定性、活性、肿瘤渗透性和药理学性质-转自《Biomaterials》杂志

 

 

研究内容简介

 

 

                                                                   

Schematic illustration of c-IFN-ABD. (A) Head-to-tail macrocyclization of albumin-binding domain fused interferon alpha (IFN-ABD) yields a cyclic IFN-ABD (c-IFN-ABD) with improved stability and activity. (B) c-IFN-ABD dynamically binds to albumin, leading to improved pharmacokinetics, tumor penetration and retention, and antitumor efficiency (C).


自1982年第一种蛋白质药物Humulin问世以来,蛋白质药物的数量和使用频率已大大增加。但是蛋白质药物的进一步发展也遭受着稳定性差和循环半衰期短这两个问题的困扰。本文提出了一种对融合白蛋白结合域(ABD)的治疗性蛋白质进行首尾大环化的策略。一方面,ABD可以动态结合血液中最丰富的血浆蛋白白蛋白,从而显著延长蛋白质药物干扰素的循环半衰期;另一方面,对蛋白质药物干扰素α进行首尾环化可以显著增强其稳定性。实验结果表明,由于首尾大环化作用,c-IFN-ABD不仅显示出比IFN-ABD和IFN更高的热稳定性和酶稳定性,还显示出了更强的抗增殖活性。与此同时,因为具有较强的白蛋白结合亲和力,c-IFN-ABD显示出比IFN和c-IFN更长的循环半衰期。更重要的是,与所有对照组相比,c-IFN-ABD表现出更强的肿瘤渗透性、肿瘤滞留性和抗肿瘤功效,并且对荷瘤小鼠没有明显的全身性副作用。综上所述,我们提出了一种对蛋白质药物进行ABD融合且首尾大环化的策略,该策略有望用于其它临床相关的四螺旋束细胞因子,并促进其进一步开发。北京大学的高卫平研究员为该文章的通讯作者,其清华大学的博士生郭建文为论文第一作者。

 

 

课题组简介

北京大学高卫平研究员:博士,现任北京大学跨学部生物医学工程系研究员,博士生导师。主要研究方向是生物材料与生物偶联物,目前研究重点是蛋白质-高分子偶联物的设计合成及生物医药应用。作为第一或通讯作者在PNAS、JACS、Advanced Materials、Advanced Science、Nano Letters、Biomaterials等国际知名期刊上发表论文30余篇,特别是多项研究成果被Nature、SciBX、Sci. China Mater.、Genetic Engineering & Biotechnology News等学术期刊以及新闻媒体作为亮点报道。申请国内外发明专利11项,已完成一项美国专利和一项国际专利向企业转化,并获得一项天使基金的资助。

 

 

基金资助

该研究得到了国家自然科学基金委(21534006)的支持。

 

 

论文信息

Paper information

Jianwen Guo, Jiawei Sun, Xinyu Liu, Zhuoran Wang, Weiping Gao*. Head-to-tail macrocyclization of albumin-binding domain fused interferon alpha improves the stability, activity, tumor penetration, and pharmacology. Biomaterials 2020, 120073.